EVENTO
Desenvolvimento de Funções Empíricas Quântico-Clássicas para a Predição da Afinidade Proteína-Ligante
Tipo de evento: Defesa de Dissertação de Mestrado
Atracamento Molecular é uma metodologia amplamente utilizada no contexto do Desenho de Fármacos Baseado em Estrutura (SBDD, do inglês Structure-Based Drug Design) e possui dois objetivos principais: (i) predição dos modos de ligação (também conhecidos como poses) e (ii) predição da afinidade de ligação de uma pequena molécula no sítio receptor de um alvo terapêutico selecionado. O atracamento molecular em larga escala, conhecido como triagem virtual, visa a identificação e a otimização de compostos líderes que podem vir a ser moléculas candidatas a fármacos. Para a execução desses objetivos, é necessário o uso de funções de avaliação para ranquear os diversos compostos de acordo com suas afinidades de ligação pela macromolécula receptora. Atualmente, as funções de avaliação possuem bom desempenho em identificar os modos de ligação, mas a predição acurada da afinidade de ligação para o ranqueamento em experimentos de triagem virtual e a classificação dos ligantes como ativos e inativos ainda são grandes desafios. Recentemente, o nosso grupo de pesquisa desenvolveu funções empíricas para a predição da afinidade de ligação proteína-ligante (DockTScore). Estas funções são baseadas no campo de força clássico MMFF94S e descritores associados a caraterísticas físico-químicas da interação proteína-ligante. Estas funções foram incorporadas ao programa e portal web DockThor-VS (disponível gratuitamente em https://www.dockthor.lncc.br). As funções desenvolvidas se mostraram bastante competitivas com as demais funções descritas na literatura, mas ainda estão longe de serem perfeitas, principalmente na predição de afinidades proteína-ligante mais fortes (i.e., Ki < 45 nM). Uma hipótese é que complexos exibindo afinidades fortes estejam associados com interações específicas (e.g., ligação de halogênio, polarização, interações com metais, pi e T-stacking) que dificilmente seriam bem descritas utilizando-se um campo de força clássico, necessitando de serem avaliadas através de cálculos quânticos de estrutura eletrônica ou cálculos híbridos QM/MM. Neste trabalho, foi desenvolvido um protocolo de preparação e avaliação de complexos proteína-ligante através de cálculos QM/MM, utilizando os programas NAMD e MOPAC, com o objetivo de desenvolver uma função empírica híbrida clássico-quântica. Também são objetivos deste trabalho: (i) identificar quais os melhores descritores clássicos da função DockTScore a serem utilizados com a energia de interação proteína-ligante calculada através de um método híbrido QM/MM, e (ii) comparar resultados obtidos com as hamiltonianas semi-empíricas PM7 e PM6D3H4X. As funções empíricas lineares foram desenvolvidas previamente utilizando-se o conjunto PDBbind v2013 refined set contendo 2.959 complexos proteína-ligante. O conjunto coreset contendo 195 complexos foi utilizado como teste independente e os resultados comparados com os obtidos pela função DockTScore e por outras funções descritas na literatura. Para a realização deste trabalho, foi necessário o desenvolvimento de topologias para o reconhecimento de protonações específicas de resíduos de aminoácidos (i.e., ASP, GLU, HIS) e de scripts para o reconhecimento de ligações dissulfídicas. Foram investigados e comparados diferentes protocolos com e sem otimizações de geometria QM/MM dos complexos proteína-ligante. O protocolo de minimização selecionado consiste em uma uma otimização, utilizando um raio de corte QM de 5 Å e 1.000 passos do algoritmo gradiente conjugado do programa NAMD. Após a etapa de otimização, a energia de interação proteína-ligante é obtida por cálculos single point utilizando um raio de corte QM de 15 Å. Os resultados obtidos mostram que as energias de interação obtidas de cálculos quânticos correlacionam melhor com os dados de afinidade (Kd) obtidos experimentalmente e também indicam que a utilização de um processo de otimização pode ser bastante útil para obter melhores correlações.
Data Início: 18/02/2020 Hora: 13:00 Data Fim: 18/02/2020 Hora: 16:00
Local: LNCC - Laboratório Nacional de Computação Ciêntifica - Sala 06 - Pós-Graduação
Aluno: Nicolau Gonalves Borsato - - LNCC
Orientador: Isabella Alvim Guedes - Laboratório Nacional de Computação Científica - LNCC Laurent Emmanuel Dardenne - Laboratório Nacional de Computação Científica - LNCC
Participante Banca Examinadora: Fábio Lima Custódio - Laboratório Nacional de Computação Científica - LNCC Gerd Bruno Rocha - - UFPB Laurent Emmanuel Dardenne - Laboratório Nacional de Computação Científica - LNCC
Suplente Banca Examinadora: Ana Carolina Rennó Sodero - - UFRJ Marisa Fabiana Nicolás - Laboratório Nacional de Computação Científica - LNCC
